治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******
◎实习记者 骆香茹
炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。
近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。
各色技术上阵诊断“绿色癌症”
炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。
当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”
电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。
智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。
“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”
治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人
为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。
叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。
当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。
“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”
近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”
发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题
叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。
叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”
叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。
此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。
谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。
新一年首个偿债高峰来临 房企如何抓住融资“窗口期”？******
2023年年初，各大机构相继披露2022年12月份以及全年的房企融资数据。总体来看，在融资环境日渐宽松的背景下，2022年12月份房企融资出现“翘尾”行情，但纵观全年数据，仍呈现不小幅度的下滑。据中指研究院统计数据显示，2022年全年，房地产行业共实现非银类融资8457.4亿元，同比下降50.7%。
2023年，仍是房企的偿债之年，特别是一季度，迎来首个偿债高峰。在业内人士看来，融资环境会持续宽松，企业要抓住融资窗口期，补充流动性，优化债务规模和结构。
2022年12月，房企融资出现“翘尾”行情，但全年数据仍呈现不小幅度的下滑。图/IC photo
上月房企融资规模大幅增长
据克而瑞统计数据显示，2022年12月，100家典型房企的融资总量为1018亿元，环比增加84.7%，同比增加33.4%，年内首次单月融资规模突破千亿。其中，12月房企债券发行了411.6亿元，环比增加92.2%，同比增加30.3%。
同策研究院监测的40家典型上市房企数据显示，2022年12月，40家房企共完成融资金额712.5亿元，环比上升125.03%。其中，债权融资金额为580.44亿元，占总融资金额比重为81.47%，环比上升140.65%；股权融资金额为132.06亿元，占总融资金额比重为18.53%，环比上升75.07%。
对于2022年底融资规模的大幅增长，同策研究院分析称，继2022年11月“三箭齐发”，从信贷、债券、股权三个融资渠道为房地产企业提供政策支持之后，12月房地产融资大幅反弹，迎来仅次于3月份的融资小高峰，虽未达到2020年平均水平，但高于2021年均值。同时，面对即将到来的春节假期，大多数房企也开始提前储备资金，保证年终的现金流动性。其中，中期票据和境内银行贷款分别是国企和民企融资主入口。
此外，在融资成本上，克而瑞数据显示，2022年12月，100家典型房企新增债券类融资成本4.34%，环比提高0.7个百分点，同比下降0.18个百分点。其中，融资成本最低的为中海地产发行的公司债，票面利率2.25%。
2022年全年房企融资数据仍显低迷
虽然2022年底房企融资数据翘尾，但是纵观全年，仍显低迷。
据中指研究院统计数据显示，2022年1-12月，房地产行业共实现非银类融资8457.4亿元，同比下降50.7%。
克而瑞统计数据显示，2022年100家典型房企全年融资总量为8240亿元，同比减少38%，这是自2016年以来首次低于1万亿元，主要是因为2022年房企流动性危机大面积爆发，民营房企的融资规模长期低迷。
同策研究院监测的40家典型上市房企融资数据显示，2022年其融资总额为5697.23亿元，较前一年下降27%，连续3年下滑。
同策研究院分析称，去年以来房企融资一直处于低谷，前10个月虽然出台了一系列融资方面的指导政策，但是房企融资环境并未得到有效改善，实际情况是融资环境在进一步恶化，下半年比前一年下滑速度更快，直到11月房地产行业融资政策密集出台，从信贷、债券、股权三个融资渠道为房地产企业提供政策支持；12月，房企融资终于迎来了小高峰。
预计今年上半年是房企融资窗口期
进入新的一年，房企的偿债压力有多大？房企融资环境还将有多大程度的宽松？
2023年一季度，房企迎来偿债高峰。中指研究院数据显示，2023年一季度为首个偿债高峰，其中，信用债中有近400亿元、海外债中有近700亿元为出险企业的到期债务，占一季度到期债务的四成。
“我们统计，2023年房企到期信用债及海外债合计9579.6亿元，相比上年多700亿元，房企偿债规模有增无减。特别是2023年一季度的1月、3月，房企偿债规模均超千亿元，4月、7月也超千亿元，这几个月房企偿债压力较大。”中指研究院企业研究总监刘水如是说。
但从另一方面来看，政策环境也在持续宽松中。2023年1月10日，人民银行、银保监会联合召开主要银行信贷工作座谈会，其中提到，实施改善优质房企资产负债表计划，聚焦专注主业、合规经营、资质良好、具有一定系统重要性的优质房企，开展“资产激活”“负债接续”“权益补充”“预期提升”四项行动。同时，要落实好16条金融支持房地产市场平稳健康发展的政策措施，用好民营企业债券融资支持工具(“第二支箭”)，保持房企信贷、债券等融资渠道稳定，满足行业合理融资需求。
对此，刘水分析称，去年11月以来，支持房企融资的“三支箭”持续推进，这些房企融资渠道将继续发挥作用，2023年有望延续融资宽松的环境。
同策研究院也认为，从政策和市场表现来看，预计今年上半年会是房企融资的窗口期。
政策宽松下，能否抓住机会还在于企业自身。中指研究院分析称，在行业供给端利好尽出的背景下，房企融资端流动性紧张问题将得以明显改善。企业要抓住当前融资窗口期，根据自身情况积极对接资金供给方，既要优化债务规模和结构，也要及时补充流动性，更要借助融资力量拉动销售端，推动经营端流动性回暖，从根本上解决流动性问题。
